Neurodegeneración

Melatonina y Alzheimer

Ratio:  / 1

 

Interés de la suplementación con melatonina

en la Enfermedad de Alzheimer

 

La enfermedad de Alzheimer, clínicamente, se caracteriza por una pérdida progresiva de la memoria, del lenguaje, del razonamiento y de otras funciones cognitivas, llegando finalmente hasta la demencia. Desde una perspectiva anatomopatológica se caracteriza por la presencia de placas seniles, ovillos neurofibrilares y por la pérdida de sinapsis.

Recientemente se ha sugerido el vínculo entre la mala calidad del sueño y la enfermedad de Alzheimer (EA). Por ello, dado que los niveles de melatonina endógena ya se reducen en estadios preclínicos de la EA (1), un estudio ha analizado si la reposición de la hormona faltante sería beneficiosa en la EA o si tales efectos se relacionan con la presencia del trastorno del sueño en los pacientes (2).

En una muestra de 80 pacientes (50,7% hombres), con una edad media de 75,3 años (rango: 52-85 años), diagnosticados de EA leve a moderada, con y sin comorbilidad de insomnio, y recibiendo terapia estándar (inhibidores de la acetilcolinesterasa, con o sin memantina), los pacientes fueron tratados durante dos semanas con placebo y entonces asignados al azar a recibir 2 mg de melatonina de liberación prolongada o placebo cada noche durante 24 semanas, seguidas de dos semanas de placebo. Se midieron la evaluación de la escala-cognición de EA (ADAS-Cog), actividades instrumentales de la vida diaria (IADL), test mimimental (MMSE) e índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI).

 

deterioro

 

Los pacientes tratados con melatonina de liberación prolongada tuvieron un rendimiento cognitivo significativamente mejor que los tratados con placebo, medido por IADL (p = 0,004) y MMSE (p = 0,044). La eficiencia del sueño, medida por el componente PSQI 4, también fue mejor con la melatonina (p = 0,017). En el subgrupo de insomnio comórbido (PSQI = 6), el tratamiento con melatonina de liberación prolongada produjo efectos clínicamente significativos en comparación con el placebo, en la media de IADL (p = 0,032), puntuación MMSE (+ 1,5 frente a –3 puntos; p = 0,0177) y eficiencia del sueño (p = 0,04). Los valores medianos ADAS-Cog (–3,5 frente a –3 puntos; p = 0,045) también fueron significativamente mejores.

El estudio concluye que la melatonina de liberación prolongada tiene efectos positivos en el funcionamiento cognitivo y en el mantenimiento del sueño en pacientes con EA en comparación con el placebo, sobre todo en aquellos con comorbilidad de insomnio.

 

Infección fúngica y enfermedad de Alzheimer

Ratio:  / 6

 

¿La enfermedad de Alzheimer puede estar producida por hongos? 

 

La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia en las personas de edad avanzada. Se caracteriza por la pérdida progresiva de la memoria, alteraciones conductuales y deterioro de la actividad cotidiana. Se estima que en la actualidad hay más de 30 millones de personas con esta enfermedad en todo el mundo, pero se prevé que los casos aumenten, rondando 65 millones sobre el 2030. Los estudios epidemiológicos han permitido reconocer varios factores de riesgo: es básico el envejecimiento, pero la aterosclerosis, hipercolesterolemia, obesidad y diabetes también tienen su papel en el desarrollo de esta enfermedad.

Se pueden observar características patológicas en los cerebros de estos enfermos postmortem, como son la presencia de placas extracelulares de amiloide-b (Ab), ovillos neurofibrilares intracelulares de proteína tau hiperfosforilada, y pérdida de neuronas. La Ab se genera después del procesamiento proteolítico de la proteína precursora de amiloide-b (AbPP) a través de la vía amiloidogénica. Las placas extracelulares contienen depósitos de Ab, que es un péptido de 39-42 residuos de aminoácidos, formado por la escisión secuencial de la AbPP.

En las neuronas normales, la proteína tau sirve para estabilizar los microtúbulos por medio de un mecanismo de fosforilación y la desfosforilación. Pero si la proteína tau se hiperfosforila, entonces se polimeriza y es incapaz de interactuar con los microtúbulos. Ello conduce a la generación de los ovillos neurofibrilares que serán perjudiciales para las neuronas. Estos nudos son más abundantes en la corteza, el hipocampo y la amígdala cerebral. El número y la distribución de los ovillos se correlacionan con el declive cognitivo. Por esta razón se ha sugerido la hipótesis de que la Ab incrementa la fosforilación de la proteína tau y desencadena la muerte celular, siendo la causa de la enfermedad de Alzheimer.

 

Enfermedad de Alzheimer

 

La mayoría de los casos de enfermedad de Alzheimer son esporádicos. Sin embargo, un grupo de casos (alrededor de 1-2%) presentan un inicio temprano de la enfermedad y al mismo tiempo sufren mutaciones en tres genes: AbPP, presenilina 1 y presenilina 2. En la forma de aparición tardía de la enfermedad, que es de lejos la más común, el factor de riesgo genético más establecido se encuentra en la asociación con el alelo de la apolipoproteína E4 (APOE e4). Esta proteína está implicada en la movilización y redistribución del colesterol y en el crecimiento y la reparación neuronal. Se cree que, aparte de estos cuatro genes, todavía quedan múltiples factores genéticos por conocer que ocasionan la enfermedad de Alzheimer.

Lesiones cerebrovasculares, incluyendo hemorragias, microinfartos y degeneración vascular, se observan en el 60-90% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Estos trastornos vasculares pueden contribuir a la disminución cognitiva y la patología de la enfermedad. También, se ha observado en estos enfermos una inflamación sistémica, que incluye niveles elevados de citoquinas proinflamatorias y la presencia de fracciones del complemento en las placas amiloides. Es por ello que se ha considerado la posibilidad de que la enfermedad de Alzheimer tenga un componente autoinmune.

Además de la autoinmunidad, se han propuesto otras hipótesis para explicar los diferentes síntomas clínicos de la enfermedad de Alzheimer. Entre estas sugerencias, una de las teorías más aceptadas es la "hipótesis de la cascada amiloide". Según esta hipótesis, los síntomas iniciales se pueden explicar por la deposición de Ab, debido a un desequilibrio entre la producción y el aclaramiento de esta proteína. Sin embargo, esta hipótesis no explica completamente los síntomas clínicos de ésta enfermedad, por lo que ha sido cuestionada reiteradamente.

También se ha sospechado que diversos agentes infecciosos pueden constituir la causa etiológica de esta enfermedad. Así, se han propuesto como factores desencadenantes al virus del herpes simple de tipo 1 (VHS-1) (1) al igual que diversas bacterias (2). Pero, si bien el virus del herpes simple tipo 1 se ha detectado con PCR en enfermos con Alzheimer, también se ha podido encontrado en los sujetos control. Por ello se ha propuesto que la combinación de VHS-1 y APOE e4 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo esta enfermedad. Por otro lado, si se expone un cultivo de células neuronales a espiroquetas o a lipopolisacáridos bacterianos, estas inducen la deformación del péptido Ab y a la hiperfosforilación de la proteína tau.

Recientemente se ha demostrado que la proteína Ab tiene actividad antimicrobiana, siendo eficaz particularmente frente a la Cándida albicans (3). Este hallazgo puede aportar una pista fiable sobre su función fisiológica pues proporciona, junto con los hallazgos relatados en los diversos estudios actuales, una fuerte evidencia de que la infección del tejido cerebral por hongos puede ser la causa de la enfermedad de Alzheimer. 

Así, se ha observado que los pacientes con alzhéimer poseen elevados niveles de proteínas y polisacáridos de origen fúngico en la sangre, lo que demuestra la existencia de micosis diseminadas en estos pacientes (4). Además, el análisis directo de muestras cerebrales en enfermos fallecidos indica de manera clara la existencia de proteínas fúngicas, demostrando la invasión por hongos del sistema nervioso central. Es más, también se detecta ADN de hongos mediante análisis con PCR en las muestras referidas (5).

Por otra parte, el número y el tipo de especies de hongos presentes en cada enfermo pueden diferir, y esta variabilidad podría proporcionar la explicación de las diferencias en la evolución y la gravedad de la enfermedad. De hecho, la distribución de cada especie de hongo en las muestras de diferentes regiones del cerebro no es homogénea.

En caso de existir una infección fúngica en los cerebros con esta enfermedad, es dado pensar que el péptido Ab se sintetiza de forma natural para combatirlos. La síntesis continuada de esta proteína, junto con algún defecto en su degradación,  dría origen a depósitos de amiloide. Por tanto, la infección por hongos puede desencadenar depósitos de Ab, produciendo ovillos neurofibrilares y neurodegeneración. Esto puede ocurrir debido a la acción de los hongos o indirectamente por la inflamación y la síntesis de las citoquinas que provoca la infección.

Por lo menos hay dos posibilidades que permiten explicar los resultados obtenidos al respecto:

  • Por razones desconocidas, los pacientes con la enfermedad de Alzheimer son particularmente propensos a las infecciones por hongos;
  • La infección por hongos ocasiona realmente la enfermedad de Alzheimer.

En apoyo de este segundo concepto, algunos enfermos que sufren infecciones cerebrales por Cryptococcus han sido mal diagnosticados como enfermos de Alzheimer. Sólo después de un análisis exhaustivo, se ha detectado la infección por el hongo y la demencia se ha revertido una vez realizado el tratamiento con antifúngicos (6).

 

Alois Alzheimer

Aloysius Alzheimer nació en Baviera, Alemania, el 14 de junio de 1864. En 1901, tuvo a su cuidado en el asilo de "epilépticas" de Frankfurt a la paciente Auguste Deter, de 51 años de edad, que presentaba un cuadro de demencia inexplicable. Cuando murió, Alzheimer disecó y estudió su cerebro encontrando las alteraciones que hoy son clásicamente descritas y que siguen sin tener una clara explicación.

 

Es más, buen número de síntomas clínicos son consistentes con la hipótesis de que una infección fúngica es el agente etiológico de esta enfermedad:

  • Se observa en muchos de estos pacientes inflamación y distrofia vascular, lo que es consistente con el hecho de que las infecciones fúngicas pueden inducir reacciones inflamatorias y modificaciones vasculares;
  • La enfermedad de Alzheimer es progresiva, lenta y degenerativa, lo que también coincide con la evolución de varias infecciones por hongos.
  • La inducción de citoquinas aparece en los pacientes con esta enfermedad y se ha descrito en el plasma y en el líquido cefalorraquídeo.

De hecho, varios años antes de la aparición de la demencia ya se encuentran elevadas en el plasma proteínas inflamatorias. Curiosamente, las infecciones fúngicas pueden estimular tanto la vía inmunitaria conocida como Th1, inmunidad celular, que es eficaz en la erradicación de la infección por hongos, o una respuesta Th2, inmunidad humoral, que se asocia con la exacerbación de esta enfermedad y su patología. La respuesta inducida en la inmunidad va a depender de diversas circunstancias, tales como el estado inmunológico del paciente, la predisposición genética, las especies de hongos, y la ruta de infección, entre otros. El equilibrio entre citocinas Th1 y Th2 es importante para una protección antifúngica óptima. Si este equilibrio se desestabiliza hacia una respuesta de predominio Th2, habría tolerancia para el crecimiento de los hongos, lo que daria lugar a la progresión de la enfermedad.

Se ha establecido la predisposición genética de un pequeño porcentaje de pacientes con enfermedad de Alzheimer, lo cual no desecha la infección fúngica como posible origen de la enfermedad, ya que el fondo genético puede determinar la susceptibilidad del cerebro a su colonización por los hongos. Además, la presencia de alelos de APOE E4, que constituye un importante factor de riesgo para desarrollar esta enfermedad, también se relaciona con el aumento del riesgo de infección por microbios.

En resumen, ninguno de los síntomas clínicos y observaciones descritas en los enfermos con la enfermedad de Alzheimer descarta la posibilidad de que la enfermedad se deba una infección por hongos. Este razonamiento, junto con los hallazgos comunicados en diversos estudios, proporcionan apoyo a la idea de que la etiología de la enfermedad de Alzheimer puede deberse a una infección del cerebro por hongos. Para determinar si las micosis son la causa o la consecuencia de esta enfermedad deben de llevarse a cabo ensayos clínicos con compuestos antifúngicos. Pero la selección del compuesto antifúngico debe de realizarse con cuidado.

Es muy interesante y recomendable el empleo de los aceites esenciales para combatir estas infecciones, puesto que es sabido que las infecciones fúngicas son muy sensibles a algunos de ellos. Por otra parte, administración durante largos periodos de tiempo de estos productos no generan toxicidad en el organismo humano, ni tampoco tolerancia por parte de los microorganismos.

La elección de los aceites apropiados, la vía de administración y la forma galénica son imprescindibles para un buen resultado en la intervención médica.